文章背景概述BACKGROUNDINTRODUCTION胆管癌可分成肝内、门周和远端胆管癌，是低致死率的疾病。肝内胆管癌（ICC）是原发性肝癌的第二少见类型，将近几十年来，其发病率和死亡率在世界范围内稳定增长趋势。虽然ICC的化疗可以使用手术手术、肝移植、全身化疗、经动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融术等多种方法，但患者的肾功能依然很差。

三氧化二砷（As2O3，ATO），是最不具商业价值的砷化合物，同时也是最古老的毒物之一，无粪无色，外观为白色霜状粉末，故称砒霜。研究早已证实ATO在体外和体内都具备抗肿瘤活性，但分开用于ATO化疗并无法使患者受益，如要超过所须要化疗剂量，则ATO的毒副作用风险又相当严重容许了临床应用于。因此，必须研发新的策略来强化ATO的抗肿瘤活性或反败为胜耐药性、增加所须要剂量和ATO涉及的副作用。2017年，浙江大学医学院附属第一医院的SunbinLing等人在《JournalofHematology＆Oncology》（IF＝7．333，医学1区）公开发表了为题“Metforminpotentiatestheeffectofarsenictrioxidesuppressingintrahepaticcholangiocarcinoma：rolesofp38MAPK，ERK3，andmTORC1”的文章，对上述问题展开了探究。

02所用到的主要方法METHODS1．细胞培养2．动态细胞生长监测3．细胞活力检测4．细胞周期、细胞死亡和ROS检测5．蛋白质免疫系统印迹6．异种重制模型分析7．免疫荧光8．TUNEL检测03文章主要内容摘要ABSTRACT三氧化二砷（ATO）是一种主要用作化疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的中药。对于实体肿瘤，虽然大量研究早已证实ATO在体外和体内都具备抗肿瘤活性，但分开用于ATO化疗并无法获得令人满意的疗效，且当化疗必须减少剂量（例如耐药性）时其毒副作用则又相当严重容许了临床应用于。不过，值得注意的是，当与其他药物或放射疗法牵头用于时，ATO仍然还是不会表明出有具备高效率毒性的化疗效果。二甲双胍是一种普遍应用于世界各地的抗II型糖尿病化疗药物，同时也被指出是一种有效地的防治和化疗癌症的药物。

2013年，研究表明二甲双胍需要诱导ICC细胞的生长。流行病学研究报告表明：在糖尿病患者中，用于二甲双胍可使ICC风险减少60％。此外，研究还找到二甲双胍能有效地强化ICC细胞对索拉非尼、5－氟尿嘧啶、三氧化二砷（ATO）等化疗药物的敏感性。

单用二甲双胍化疗ICC时疗效并远比理想，但牵头常规化疗则可提升疗效。结果：二甲双胍和ATO通过增进细胞细胞死亡、诱导G0／G1细胞周期受阻、减少细胞内ROS，协同诱导ICC细胞增殖。二甲双胍与ATO联合治疗可有效地增加ICC异种重制模型中ICC的生长。机制上，抗体阵列分析表明ERK3在二甲双胍和ATO处置后CCLP－1细胞中变化仅次于。

蛋白质免疫系统印迹结果证实，二甲双胍与ATO可协同诱导mTORC1，活化AMP活化蛋白激酶（AMPK），下调ERK3。二甲双胍避免了ATO诱导的p38MAPK的活化，该活性部分依赖AMPK的活化。应用于SB203580或特异性siRNA诱导p38MAPK，可以在二甲双胍和ATO牵头处置的ICC细胞中增进mTORC1的失活。

p38MAPK的转录有可能是ICC对ATO耐药的原因。尽管本文中并没对p38MAPK与ERK3之间的关系作出具体的定义，但AMPK是ERK3的一个新发现的相反调节因子。EKR3过传达不会通过失活mTORC1而诱导ICC细胞增殖，且ERK3的传达与ICC患者肾功能具备较好的相关性。

结论：二甲双胍通过调控AMPK／p38MAPKERK3／mTORC1通路，强化三氧化二砷脆弱，诱导肝内胆管癌。ERK3是一种新的ICC肾功能预测因子，在ICC中充分发挥肿瘤诱导因子的起到。

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